LANCET：将大幅减重作为2型糖尿病治疗的首要目标

肥胖不仅仅是外表肉墩墩，也是一种带来严重代谢性疾病发病率和死亡率增加相关的疾病，主要代谢并发症之一是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），因为二者具有共同的关键病理生理机制。减肥可以明显改善T2DM的潜在代谢异常，从而改善血糖控制，减少心血管并发症，改善生活质量。

最新研究

近期，Lancet 杂志发表了一篇综述，建议将大幅度减重作为T2DM治疗的首要目标。文章回顾了支持减肥在T2DM治疗中作用的证据，并提出T2DM将受益于以体重为中心的主要糖尿病治疗方法。

图1 以上游体重控制为中心的治疗方法与以控制血糖为中心的治疗方法对比

2型糖尿病和肥胖症的关系

T2DM和肥胖症是相互关联的异质性疾病，其并发症发生与脂肪含量或体重成正比。主要原因是脂肪组织异常，如脂肪细胞肥大、腹型肥胖和异位脂肪沉积，导致全身炎症和代谢功能障碍。

亚洲人患T2DM的年龄较小，体重指数较低，与白人相比体重增加相对较少，考虑与内脏脂肪增加和胰岛素抵抗增加相关。以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者从减肥中获益最明显，而以β细胞功能障碍为主的糖尿病患者虽然获益有限，但减重减少胰岛素用量，减少β细胞的脂毒性和糖毒性，进而也可以改善代谢和血糖控制。对T2DM患者而言，减肥的好处不仅仅是降低血糖，还包括改善代谢合并症，预防甚至逆转糖尿病相关微血管并发症，如慢性肾脏疾病等。

图2 体重相关的2型糖尿病连续疾病谱

作者通过在MEDLINE、PubMed和ClinicalTrials.gov注册网站上搜索1990年1月1日至2021年3月30日期间发表的英文文章，关键词为“超重”、“肥胖”、“体重增加”、“体重减轻”、“体重管理”、“体重”、“病态肥胖”、“肥胖药物疗法”、“肥胖”、“减肥手术”和“2型糖尿病”。

强化生活方式干预对T2DM的减肥作用

强化生活方式干预控制血糖甚至可以逆转T2DM。最令人印象深刻的RCT为DiRECT研究。这项RCT对306名体重指数在27-45 kg/m²、病程小于6年的T2DM患者进行了强化饮食干预。经过两年的随访，饮食干预组和常规护理对照组中分别有11%和2%的受试者减重≥15 kg，70%减重≥15 kg者糖尿病缓解(定义为停药至少2个月后，HbA1c<6.5%)。体重减轻越少，T2DM缓解率越低。与对照组相比，强化干预组未达到T2DM缓解的受试者HbA1c也明显降低，降糖药物使用明显减少。

这项研究表明体重减轻幅度和T2DM缓解的强烈相关性，并表明体重减轻15%可以使大多数早期T2DM患者病情缓解。还有研究认为：肥胖的T2DM患者体重减轻超过10%能带来心血管事件的获益。

一般而言，仅依靠生活方式干预的减肥效果往往达不到临床医生和患者的期望，大部分患者需要额外的干预措施，并且长期坚持。

外科减肥手术对T2DM患者的影响

减肥手术是治疗T2DM患者肥胖的有效方法。手术后明显降低血糖，减少降血糖药物的使用，近75%的T2DM患者在5年内血糖缓解，37-51%的患者20年内血糖缓解。几项随机对照研究（表1）结果表明，减肥手术可提高T2DM的缓解率，并长期改善血糖控制。此外，减肥手术还能改善与肥胖相关的其他代谢合并症，如异常血压、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇浓度。

Roux-en-Y胃分流术后体重平均下降22%~37%，袖状胃切除术后平均体重下降19%，而药物治疗组平均体重下降1%~10%。除了新陈代谢的改善，减肥手术还发挥了独立于减肥的作用，诱导胃肠道激素释放的变化来调节食欲，通过脑肠轴影响进食行为，与直接降糖相关。虽然外科手术减重效果明显，但需要注意的是，侵入性治疗存在出血、感染、吻合口瘘、梗阻等治疗风险。需要临床医师严格掌握手术适应症和操作。

表1 随访时间至少2年的随机对照试验，比较减肥手术和其他医疗方法的减重和血糖达标效果

*注：AGB：可调节胃束带手术；RYGB：Roux-en-Y胃分流术

T2DM患者药物治疗与体重减轻相关

目前全球有5种药物被批准用于慢性体重管理，分别是奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽3.0 mg和索马鲁肽2.4 mg。其中，芬特明在在美国应用广泛，建议使用不超过3个月。奥利司他被批准用于肥胖症治疗超过20年，减肥作用通过减少了约30%的脂肪吸收而实现。表2显示了这几种药物的减重效果在3-7%。

表2 药物治疗肥胖症的随机对照试验及减重效果

除了上述药物，被批准用于T2DM的降糖药中有4类同样具有减重作用：SGLT2抑制剂、GLP1R激动剂、二甲双胍和胰淀素类似物普兰林肽。现有的大部分减肥药物和部分降糖药物能达到约5%的减重效果，改善与肥胖相关的并发症，如心血管疾病等。

目前还有一些药物正在研究中，如双重或三重激动剂，能同时激动GLP1、GIP受体或胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR），模拟胃肠激素的内源性协调释放。胰淀素类似物卡瑞林肽（cagrilintide），是每周注射一次的长效制剂，正在研发中。尽管用于控制体重的药物种类繁多，只有少数人能持续大幅减肥，说明在临床试验之外的减重治疗具有挑战性。并且，各种减重方法都存在一定不良反应，如图3所示。

图3 大幅度减肥的几种方法中最常见的不良反应

一种新的治疗框架：

将持续减重作为T2DM的主要治疗目标

应考虑将T2DM的治疗重点从控糖转移到解决肥胖问题上。肥胖是胰岛素抵抗的核心驱动因素，也是导致β细胞衰竭的原因。减肥带来的临床益处是连续不断的，达到并保持显著的体重减轻，理想情况下>15%，应该被定位为大部分以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病患者的首要治疗目标。

这类患者的特征包括：向心性肥胖、腹围增加、黑棘皮病、高血压、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝和高胰岛素血症。目的不仅是改善血糖，并且从根本上打破T2DM的核心病理生理进程，从而长期改善代谢状态，预防并发症的发生。因此，在这一群体中，首要目标是持续减重，其次是预防和治疗心血管并发症及控制血糖的其他药物。如果减重后仍需其他药物才能达到血糖目标，建议使用不会促进体重增加的药物。

表3 根据流行疾病表型提出的2型糖尿病一级和二级治疗目标

总  结

对此，作者提出了几点看法：（1）更新指南，对T2DM患者进行严格的体重管理；（2）健康经济评估模型调整为10%、15%和20%减重后带来的效益，长远看来，大幅度减重带来的健康获益会抵消对减重干预措施所需的前期投资；（3）不同途径减重的药物可以联合应用，不能把医保报销适应症作为药物使用的唯一途径；（4）获得医疗资源的公平性，减少收入差异人群的卫生保健差异；（5）实践管理应该重新聚焦，有效地结合体重管理来治疗T2DM患者，而不是把肥胖治疗当成可有可无。

大幅度减重能否改写指南，作为治疗T2DM的主要目标？让我们拭目以待。

文/饶翀

责编/Jane

参考文献

Lingvay I, Sumithran P, Cohen RV, et al., Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. Lancet, 2021.DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01919-X.

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